新冠肺炎病毒S蛋白D614G突变株 Stegy2232020-06-22 22:14:29
新冠肺炎病毒S蛋白D614G突变株
新冠病毒S蛋白D614G突变株大约在2020年2月份首次出现。3月份约占25%, 随后在病毒测序样本中所占比利逐渐上升。到了5月的时候,70% 的测序样本中都携带上了D614G突变, 成为现今在世界 (特别是欧州,北美及南美巴西)上流行的主要毒株。S蛋白有1200多氨基酸，614位点处于S蛋白S1和S2 二大结构区域的交接部。另外从带负电的Asp (D)氨基酸变成没有侧链基团的Gly (G)是个很大的变化。因此从出现起D614G一直备受关注，有理由认为这一变异可能会在某种成度上影响病毒S 蛋白的功能。
新冠病毒侵染宿主的三个关键步骤：
1. 与宿主细胞膜表面受体蛋白的高亲和性特异结合。这一步由位于S1内的RBD来完成。目前已知新冠病毒和SARS 病毒一样专门与人体ACE2受体结合，但二者的RBD氨基酸序列变化甚大。可以说是自然进化有时弄出的异曲同工的结果。
2. S1和S2二大结构区域之间需要被宿主蛋白酶来切断以便释放出S2中的Fusion peptide。新冠病毒S蛋白除了和SARS 病毒一样有一个叫S'2的蛋白酶切点外，额外有一个著名的弗林酶(Furin)识别位点。这一位点是由一段4酸基酸'PRRA'插入片段与紧邻的氨基酸残基形成的。
3. S2 Domain 具体完成与宿主细胞膜融合。首先是当S1与S2 之间的蛋白链被宿主蛋白酶切断后, S2 Domain的融合肽链(fusion peptide) 得以舒展开来插入宿主细胞双磷脂膜内。Fusion peptide是一段最长的alpha螺旋肽链。随后在fusion peptide后面的二段 亦是alpha螺旋结构的Heptad Repeat HR1和 HR2与细胞膜直接作用，最终完成病毒外包膜与细胞膜的融合，使病毒RNA得以进入宿主细胞内。
对于D614G突变株在人群传染的比列不断增加这一现象最初人们不能排除奠基者效应(Funding effect/bias) 。即凑巧了一些“超级传播者”是被D617G株感染,D614G本身对病毒S 蛋白的功能没有任何影响。另一种可能性是D614G突变影响S蛋白的功能, 使D614G病毒株有更强的感染能力。
目前最有影响力的是上周一份来自Scripps研究所的论文。该文报道D614G突变有效地减少了S1的剥落(shedding)从而增强了新冠病毒的传染性。作者使用了一种叫Pseudovirion 的人工实验体系来表达S蛋白。实验观察到带D614G的S 蛋白比带野生型D614的S蛋白更能侵染表达ACE2受体的细胞，D614G侵入宿主细胞的速度提高了八倍。同时实验结果显示更多的带D614G的S蛋白(大约4~5倍) 表达在这些Pseudovirion膜上。作者解释是D614G 突变减少了S蛋白从这一人工实验体系病毒颗粒上脱落的机会。另一方面带D614G的S蛋白不影响与ACE2 受体的亲和力，这点与614这一位点远处于受体结合区域外是吻合的。
至于这一点突变怎么就影响到S蛋白在病毒颗粒包膜上的密度机理似手并不清楚。S蛋白中的S1的shedding(脱离S蛋白) 与S蛋白本身在膜上的密度又是啥关系？ 如果在上述人工实验体系中获得的结果基本反应了新冠病毒上的情况，那么S蛋白D614G突变株可能真的具有所谓的进化优势。这可能从一个角度一定程度上帮助解释为什么虽然有一定的疫情预警，纽约地区的疫情暴发让人感到来的还是那么突然。相信对S蛋白D614G突变株的研究会不断深入。
更多我的博客文章>>>