（Leonard Hofstadter, Ph.D.）：伦纳德是本剧主人公之一，一名智商173的实验物理学家，在24岁时取得了博士学位。他的室友是其同事兼好友谢尔顿·库珀，另外两个同事兼好友是霍华德和拉杰。他和三个好友都具有书呆子的性格，伦纳德是当中较为"正常"的一人，他常有意识地想去"融入社会"。编剧在剧中暗示了他和邻居佩妮的浪漫情愫，他们的暧昧关系是亦剧中经常探讨的一个话题。
Sheldon Cooper, Ph.D.）：来自东得克萨斯的谢尔顿儿时就是一名神童，在11岁时（小学5年级毕业后）便进入了大学，14岁时开始学习研究生课程，16岁时得到了第一个博士学位。他是一名专注于弦理论的理论物理学家，拥有一个硕士学位，两个博士学位，智商187。他做事循规蹈矩，把日常事情都理论化，通常难以领会反语、讽刺和幽默，并且丝毫不懂得谦虚和体谅他人。这些性格特点让这一人物具有丰富的喜剧色彩，并为剧中的许多情节埋下了伏笔。谢尔顿与伦纳德·霍夫斯塔德是室友。
佩妮是一位漂亮的金发女郎，“在内布拉斯加州的奥马哈市出生并长大”，她住在谢尔顿和伦纳德的对门。她梦想成为一名演员，虽曾参与过试演但至今尚未成功。为了支付帐单，她在当地的一家名为芝士蛋糕工厂的餐馆担任服务生。
（Howard Wolowitz, M.Eng.）：他是一名航天工程师（英语：Aerospace engineering），犹太人，与母亲住在一起。与谢尔顿、伦纳德和拉杰不同，霍华德并没有取得过博士学位。但他喜欢指出，他的工程硕士学位是在麻省理工学院获得的，且与其朋友所从事的纯抽象工作不同，他设计出的仪器会被制造出来并送上太空。他乐于与异性搭讪，自以为深得与异性交往之道，实际上他的方法总是不合时宜，有反效果。他能说多国语言。
Rajesh Koothrappali, Ph.D.）：拉杰什来自印度新德里，是一位粒子天体物理学家，在加州理工学院工作。[17]他与霍华德的关系密切，表现往往有同性恋之嫌。通常，他在女性面前都十分害羞，没有酒精的帮助就讲不出话来。然而，他有时比其过度自信的好朋友霍华德更有女人缘。他的父母V·M·库斯拉帕里医生夫妇常与他通过网络聊天见面。在第三季中，他的研究陷入了绝境，而又不愿意返回印度，因此不得已转为谢尔顿工作。[18]
Leslie Winkle, Ph.D.）（第一季客串，第二季主角）[19][20]：莱斯利是一名实验物理学家，在剧中曾与霍华德和伦纳德过夜。她和谢尔顿的关系并不怎么好，还经常嘲笑他。第二季中，吉尔伯特曾被提为主演，但编剧后来发现难以为她在每集中都创作丰富的剧情，于是又让她回归了客串的角色。[19]