三脚猫看阎颜之争 - 简评颜宁2014工作模型 Stegy2232019-08-03 22:23:18
简评一下当下阎颜之争最为热议的话题 - 到底哪些是小颜Nature2014 讨论中与提出的工作模型有关的生化数据 (published biochemical data)?
首先要搞清楚2014 working model 有3部分即：a) 四构象循环构成转运的基本骨架(framework). b) ICH Domain (内门闩). 这一内门闩是小颜团队的重要结果。非葡萄糖转运蛋白GLUT所特有，但也不是MFS 大家庭的共性。内门闩为糖转运蛋白的共性。小颜Nature2012 和2014都有重要结果包括点突变和生化功能测定的数据。SwipeTheFox已令人信服地考证出 published biochemical data 至少应指这个。 c) Extracellular Gate (外门一道)。主要由来自TM7-TM10及TM1-TM4 的残基组成。小颜有高精度3维结构在手. 这道门基本可说是“看见”的。这内门闩与外门一道可以“掛”进构象循环的骨架中去进而形成丰富一点的模型. 可以说大讨论的焦点之一是关于这四构象循环。 为了方便沒有机会直接看Nature2014原文的网友门，俺在这里把二个"外掛"拿掉重点显示这四象循环如下：
老阎一直在重锤追问的是这四象循环到底是怎么出来的 ? 有“published biochemical data”吗？ 小颜上次用“碰瓷”说和马列经典说吓唬了一下吃瓜群众，这个不算数，可以理解谁都会在情急之中说错话的。尤其小颜刚从鲜花盛开的科普乐园出来不久。习惯于表演赛了, 从没碰到过老阎这种真刀真枪上来的。 因为至今小颜没再说什么，老阎实锤“剽窃”都上来了, 此时各尽所能小心考证也是求真求善之道。
本人认为从Nature2014行文看关于四象转换循环作者没有很相关的生化数据。但这不是问题，并无那条规矩每一部分必要有 “biochemical data”. 值得指出的是在2014图五细注中作者的用词是“predict". Google 'Predict' 的定义为 - stated or estimated as likely in the future. 小颜解了整个领域盼望己久的人GLUT1结构，结束了"瞎子摸象"的时代，在这个意义上小颜爱predict什么就predict什么. 她不predict 恐怕编辑还要请她多predict一下呢 (your thoughts and insight will be greatly appreciated).
确如老阎指出的这Nature2014 working model 不可能是GLUT特有，因为其中二个构象源于XylE (木糖转运蛋白)。这个'源于'也是比较虚的关系。XylE 结构是ligand-bound outward PARTLY occluded, 你不可能用computational modeling 去做出GLUT ligand-bound outward (Fully) occluded的结构。 Here predicted is really just predicted. 当然不能瞎Predict. 本人认为需要指出的是四象循环这一基本骨架(Framework) 己经显示出是MFS大家庭的基本共性。证据嘛白纸黑字摆在那里。小颜2013生化进展综述图3a不是四构象循环是啥？“Schematic diagram to illustrate the alternating access mechanism for MFS transporter”. 文中的叙述是“To complete a transport cycle, a transporter must undergo distinct conformational shift, producing the outward-facing, occluded, and inward-facing, and inward-facing states for upload and release of substrate(s) across the lipid Bilayer”. 小颜在2013综述中作了进一步详细分析了。特别指出整个MFS领域还没有能从同一个蛋白上获得多个不同的构象(golden standard) 所以目前还得利用生化和生物物理的实验方法和数据。 “Owing to the lack of multiple conformations for any given MFS transporter, visualization of the transport cycle of MFS proteins was derived largely from biochemical and biophysical investigations”
这听起来有点意思了,小颜这里在讲“published biochemical data”了(：-) 那家的？
小颜中意的是老卡的文章！ Kaback, HR.et al (2012) The alternating access transport mechanism in LacY. J. Member. Biol. 239:85-93. 这篇文章内容很丰富, 值得一读。指出一点事实该文没引老阎的文章。
综上所述小顏Nature2014 讨论部分工作模型没大问题. 马后炮一句阐述及引文上是否可以更清淅些？ 本来在这构象循环上做为MFS 大家族的一支GLUT1-4与MFS 是相辅相承的关系。没有什么GLUT 特异的构象循环基本骨架。 Nature2014 "Based on OUR structural analysis and published biochemical data we propose a working model ..." 就有点象一曲GLUT 咏叹调，一张口稍高了小半度，把MFS 大家庭的成果与背景全抛掉了. 设想一下假如小颜在此引了自己2013综述，老阎这么找来了第一反应就让老阎好好阅读学习一下自己这一综述。另外“Outward open conformation remains to be captured”也不是凭空猜的。可以指出来自MFS大家庭的FucP结构己有( Nature2012图五己用过了)。因为抛掉了MFS, 在2014文中四象循环基本骨架上GLUT是孤军奋战了。老阎这么个追问法很难一五一十讲清楚。看来predicted 就是predicted. Predict 又怎么着了？ 大家庭人们心中有数。
重要的是向前看。仅仅一年后小颜团队又破解了2个人葡萄糖蛋白结构，一定程度上解决了这个从同一个蛋白(GLUT1 和GLUT3 高度同源)获得多个不同构象的难题。Nature2016题目就是“Molecular basis of ligand recognition and transporter by glucose transporters”. 至此小颜可以在蛋白质三维结构的水平上正式开讲葡萄糖转运是怎么進行的- 即机理也。有道是男女老少皆爱听，都说抗癌有希望.
参考文献:
Deng, D., et al “Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1” Nature 2014. 510:121-125
Yan, N “Structural advances for the major facilitator superfamily (MFS) transporters” Trends in Biochemical Sciences 2013, 38:151-159
Deng, D., et all “Molecular basis of ligand recognition and transporter by glucose transporters” Nature 2015. 526:391-396
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