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1928年12月，張學良在東北易幟，除去北洋政府五色旗，名義上臣服國民政府；北伐宣佈成功，中國象徵性地統一。不過，表面上統一很快便破裂。蔣介石北伐時，聯合各地軍閥加入國民黨，引起國民政府的分裂鬥爭，國民黨只能在各地留下許多政治分會，由地方有力的軍人化身軍閥，持續掌控軍事、人事、行政、財政大權，蔣介石不能號令干涉。
由於地方軍閥擴大勢力，形同繼續割據。國民政府和國民黨中央會議，僅在國民革命軍蔣介石的中央軍掩護下得以茍存，無法介入地方內戰，以談判調停解決糾紛，甚至中央政府必須支付預算給不受號令，獨立自主的各地軍隊。各地仍戰禍綿延，民不聊生，全國軍費支出超過財政收入的一半以上，加上地方軍閥大量徵兵拉伕，奪取民間物資進行戰爭，深刻地威脅了蔣介石軍隊的在中國的統治地位與經濟。
1929年1月，國民黨召開國軍編遣會議，詭稱「減低軍費支出」，其實蔣介石欲大裁非蔣嫡系的軍隊，決定在此一役，將其他派系消滅，各派系的關係開始出現緊張，很多北洋軍閥如閻錫山、馮玉祥等部隊根本不是蔣介石的嫡系人馬，只是名義上順服。此時蔣只裁他人軍系兵力的作法令閻、馮等軍人心寒。3月，桂系李宗仁、白崇禧和黃紹竑先和蔣介石決裂，爆發蔣桂戰爭。蔣介石一方面拉攏桂系的部下和盟友，另一方面以武力進攻。桂系潰敗，李、白、黃於6月出走海外。5月，馮玉祥與蔣介石發生衝突，馮自任西北軍「护黨救國軍」總司令。由於馮部下韓復榘、石友三支持蔣介石，馮玉祥於6月出走太原，被閻錫山軟禁。11月，李宗仁等桂系連同汪精衛通電反蔣。12月，唐生智、張發奎通電擁護汪精衛及閻錫山。
1930年2月，閻錫山致電蔣介石，要求共同下野，由國民黨元老汪精衛領導改組擴大會議，但為蔣所拒，閻、蔣雙方電報往復，爭執持續將近一個月之久。3月，南京召開國民黨三屆三中全會，開除汪精衛黨籍。3月15日，原第二、第三及第四集團軍53名將領，列出蔣介石「六大罪」，推舉閻錫山為中華民國陸海空軍三軍總司令，李宗仁、馮玉祥及張學良為副司令。4月1日閻錫山、馮玉祥及李宗仁分別在太原、潼關、桂平宣佈就職，石友三也再度倒戈反蔣，惟張學良未表態。4月5日，南京蔣介石方面下令通緝閻錫山。
反蔣聯軍以李宗仁的桂軍為第一方面軍，從廣西出兵湖南，進攻湖北武漢；馮玉祥的西北軍為第二方面軍，由河南經隴海、平漢路攻江蘇徐州，與桂系在武漢會師；閻錫山的晉軍為第三方面軍，由山東配合西北軍取徐州，經津浦路進攻金陵；另石友三部為第四方面軍，以主力進攻兗州、濟寧，一部協同晉軍進攻濟南；另外擬定東北軍為第五方面軍，內定湖南的何鍵領第六方面軍、四川的劉文輝率第七方面軍，後又任命樊鍾秀為第八方面軍。
蔣軍方面，主要以韓復榘部為第一軍團，守黃河南岸，阻浦津路之晉軍；第二軍團由劉峙指挥，把守徐州一帶。
5月中旬，戰事揭開序幕。戰場可分為南北兩方面：北方主戰場在河南，副戰場在山東，分別沿平漢鐵路、隴海鐵路、津浦鐵路三條鐵路進行；南方戰場主要在湖南的岳州、長沙一帶，沿湘江進行。
戰爭初期，兵寡裝缺的蔣軍主動在隴海鐵路發動猛攻，在豫東馬牧集，與佈署堅固防禦工事的西北軍萬選才第十二軍發生激戰，西北軍援軍，陸續投入增援歸德戰線的第十二軍，蔣介石命劉峙率第一師、第三師、教導第一師、第十一師兵分三路攻擊。
蔣軍第一師代理師長徐廷瑤，以自告奮勇的第九連連長張靈甫為先鋒，親自突襲，負傷攻下防守工事險固的塞城謝集，接連攻佔鄭村、民權。蔣軍劉峙大舉西進，一度直逼蘭封，嚴重威脅開封。並在平漢線命何成濬北上發動猛攻，企圖制止西北軍主力跟晉軍會師。平漢線方面，蔣軍成功擊潰西北軍戰線，許昌、鄭州動搖。
聯軍中，西北軍擁有全中國數量最多的騎兵和鐵甲車隊，善築壘樓、挖掘壕溝的野戰防禦工事聞名，讓嚴重缺乏重火力與自動武器的蔣軍難以應付。5月底，西北軍孫良誠、吉鴻昌於隴海路正面擊敗蔣軍陳誠，5月22日，聯軍主力入蘭考地區佈防，西北軍使用裝甲車隊讓蔣軍的攻勢損失慘重。為對付西北軍的甲車，徐庭瑤下令在火車中山號裝上大鐵鉤，親上火車高速向甲車撞擊，火車遭西北軍的炮火擊中攻擊下翻覆出軌，徐庭瑤重傷，胡宗南暫任師長；趕往前線親征的蔣介石陷入殊死戰，蔣軍慘守。蔣、聯雙方大戰僵持，在民權縣、野雞崗一帶鏖戰超過三個月以上。
在平漢方面，馮玉祥親返西北軍調來主力，以面對蔣軍激烈攻擊。6月中旬蔣軍何成濬部在西北軍的重壓下潰退，敗逃至漯河重組，與西北軍進行陣地戰。蔣軍企圖切斷隴海鐵路與平漢鐵路的計畫瓦解，但已達成原先「牽制西北軍」的戰略目標。另方面，晉軍由傅作義指揮，5月下旬在兵力較少的蔣軍主力西調時，以數百門大砲奇襲山東，打擊缺乏炮兵的蔣軍，並遣派別動隊從東阿偷襲渡河，使蔣軍韓復榘不支退敗。晉軍主力強渡黃河，進佔德州、東明等地，晉軍6月25日攻下濟南，蔣軍韓復榘、馬鴻逵敗潰。
在開封，西北軍修築高壘深壕，密佈鹿砦、地雷的嚴密防禦工事，擊退了蔣軍張治中率領的教導第二師反擊。並差不多與晉軍成功包圍蔣軍同時，7月中旬，閻錫山發動曲阜包圍戰，與蔣軍激烈攻守，隴海蔣軍胡宗南奉令，以第一師北上增援。進入防守的西北軍，在隴海線大築防禦工事，壓迫蔣軍陷入僵持狀態。蔣介石唯能在前線的柳河車站困守指揮，望能穩固蔣軍戰線。
至於在南方戰場，桂系攻佔岳陽、長沙後，歷經苦戰，被陳銘樞第十一軍（後來的十九路軍）切斷，而被迫回桂，湖南戰場底定，蔣軍大致勝利。
湖南戰事結束後，蔣介石決定先自山東津浦線展開反攻，並自青島發動登陸戰，增援韓復榘。8月初晉軍全線潰敗，閻錫山為挽回劣勢，重金收買馮玉祥，支援軍火補給，請求西北軍進攻徐州。馮玉祥搏命一擊、精銳盡出，位於鄭州與蔣軍對抗的西北軍仍舊銳不可當，西北軍攻勢猛烈，一度攻下歸德等地，與蔣軍大戰，雙方傷亡在20萬人以上。
但西北軍攻勢仍被蔣軍蔣鼎文阻下，精疲力盡的西北軍攻勢受創，也無法得到潰退的晉軍支持，西北軍小敗。蔣軍在8月15日陷濟南。晉軍傷亡慘重，順著黃河，出魯返晉。蔣介石在濟南決定不追晉軍，轉調主力於平漢、隴海線上，對西北軍發動總攻。
津浦線戰事結束後，蔣介石在8月底到9月初向西北軍發動總攻擊；9月6日，蔣軍向鄭州全面攻擊，兵分十八路，突破西北軍陣地。另命胡宗南以第一師，深入截斷西北軍後路；9月10日，蔣介石在炮火下到最前線壕溝，親征直陷入僵持的野雞崗，蔣軍一日擊潰民權縣戰線主陣地的西北軍[1]。
西北軍潰敗出豫。敗逃河北專門倒戈的石友三，遂宣佈中立；被馮玉祥留下斷後的西北軍龐炳勛，憤而投降蔣介石，投降後，龐炳勛部並夜襲西北軍張自忠部，讓蔣軍得以長驅直入，馮玉祥入晉。
此時川軍、滇軍也紛紛表態加入蔣軍，滇軍領袖龍雲電擁蔣介石，派盧漢、朱旭率軍由滇、桂邊境攻廣西，直逼桂系的根據地南寧，後不敵桂軍，敗退回滇。
北方，蔣則攻陷洛陽，截斷西北軍後路，此刻蔣、聯雙方皆師老力疲，但蔣介石掌握優勢，各派系反蔣的希望只有號稱全中國兵力最強的奉系張學良，9月18日，張學良發出《巧電》，宣佈「支持蔣介石，停止內戰。」於兩日後，領東北軍數萬人入山海關。
得到張學良的支持，蔣介石北方幾無憂患，蔣軍往西進取，攻下潼關等地，破秦圍晉。張學良取冀東地區，並呼籲停戰。11月4日，閻錫山，馮玉祥通電下野。閻出走天津，西北軍則被張學良收編接管。張學良率領30萬東北軍入山海關，主掌燕京，進軍華北，奉軍勢力大增，至此中原大戰告一段落。
中原大戰是北伐號稱統一全中國之後國民黨內最大的內戰，戰事蔓延河南、河北、山東、山西、湖南、湖北等省，各方投入兵力超過一百三十萬，造成官兵傷亡在三十萬以上。互相用包括以職位、金錢收買賄賂對手部下，拉攏一派打擊另一派的結果，更加惡化中國軍閥各派別間的團結。本來準備“剿共”的國軍亦多數被調出，讓中國共產黨有了喘息發展的機會。
財政方面，雖然國民政府為了應付戰爭經費而到了接近破產的邊緣，但戰勝之蔣介石順利收編地方軍隊，各地政治分會被取消，也裁撤地方軍人掌握的釐金等各種稅金，統一全國稅賦，達成國家財務體系的鞏固。
從更高層面看，戰事反映了國民黨表面上的北伐統一，背後卻有重大的隱患：蔣介石無法被其他有力軍人信任，國民黨也無法以政治方法，去解決中央與地方軍閥軍事衝突而要訴諸武力。中原大戰以中央的蔣介石勝出为结束，雖有奉系的張學良支持，但並沒有徹底消滅地方軍閥的勢力。
奉軍入關以後，更造成東北關外防務空虛，亦間接成為了日後中國東北四省在九一八事變淪陷於日本關東軍的原因之一。日後張學良、楊虎城發動的西安事變，以至抗戰勝利後國共戰爭國民政府敗退臺灣，在某程度上都是這種危机的再現。