清衣江：微侃医林（66）更年期后骨质疏松治疗
发表于 2022 年 05 月 28 日 由 舟巷, http://hx.cnd.org/?p=210116
一个家庭医生给她的病人开了一个新的抗骨质疏松药，单克隆抗体Denosumab （地诺单抗）。 病人问这个药是不是会引起下颌骨坏死。家庭医生回答： 她的病人服了这个药，都没有这个副作用。 西医只认统计，不认个例。一个家庭医生，最多几十个人服这个药，没有出现什么副作用，不等于这个药没有这个副作用。这个家庭医生或者不懂这个基本原则，或者为了推销这个药而搪塞。 这样的家庭医生不是奇葩，而是漫山遍野的杜鹃花。
侃一侃更年期后骨质疏松的治疗。
基本治疗：补钙补维生素 D。健康的生活方式，包括平衡饮食，锻炼身体。 健康的生活方式，可以说比药物治疗更重要。锻炼身体也许不能增加骨密度，但是增强身体防摔，增强机体恢复的能力。Google 为什么今天人们寿命更长，回答的第一个原因往往是更好的医疗。 这是错误的回答。生活质量的提高，才是首要原因。 医疗水平的提高，自然延长寿命。但是健康的人，很少去医院。与当年患相同疾病的人相比，今天的病人活得更长，但是比健康无病的人更短。
药物治疗主要是二磷酸盐（Bisphosphate）。两个口服（Alendronate和 risedronate）， 一个静脉（zoledronic acid）。这类药物的作用机理是抑制破骨细胞，从而抑制骨质重吸收，间接增加骨密度。
副作用：
1刺激食道胃，引起食道炎，胃酸返流，溃疡。注意服药方式，服药时多喝水，不要躺着服药。大部分溃疡避免这个副作用。
2 静脉注射zoledronic acid 24-72 小时，可能发生急性反应如发烧、肌肉痛和关节痛。治疗是对症治疗。
3 低血钙。静脉注射更频繁
4 严重的骨头/肌肉痛，发生率低。
还有两个不良反应，等一下讲。
这类药服用5年后要停药，叫过节（holiday)。不是所有服药的人都有资格过节。骨折危险比较低的人可以过节。 这些人没有骨折史，骨质疏松分数 T score -2.5 左右。高危病人不能过节。这些人有骨折史，T score -3.7 或者更低。 他们需要服药至少10年。
为什么要过节？因为停药以后，药效仍然持续。此外，长期服药可能由严重的不良反应。
FDA 有一个综述，包括了三篇文章（JAMA. 2006;296(24):2927. J Bone Miner Res. 2012;27(2):243. Osteoporosis Int. 2008;19(3):365. Epub 2007 Oct 16. ）。研究发现：
股骨颈骨密度停药后1-2年下降，然后稳定下来。骨密度一直比治疗前密度高。
脊柱密度持续上升。
骨折发生率：持续用药和停药没有差别。都是9% 左右。
另一篇综述（Ann Intern Med. 2019;171(1):37. Epub 2019 Apr 23. ）包括了35个临床实验，13个观察研究。结果是：
一 服药3-5年以后，继续服药与不服药比较：脊柱骨折减少，但是非脊柱骨折没有减少。
二 长期服药，可能发生两个稀少的不良反应。
1 非典型性股骨骨折（Atypical femoral fractures AFF）。这是一个奇怪的现象。二磷酸盐增加骨密度，从而降低骨折发生率。为什么服药久了，骨折反而增加？理论分析： 二磷酸盐抑制破骨细胞，使骨头重吸收减少，间接增加骨密度。但同时也抑制了骨头的更新，使骨头老化僵硬，容易骨折。根据上面的综述，长期服用二磷酸盐，非典型性股骨骨折的危险增加70% 左右。听起来很高， 但是根据另外两篇文章（J Bone Miner Res. 2010;25(11):2267. J Bone Miner Res. 2014;29(1):1. Epub 2013 Oct 1. ），绝对危险非常低。
长期服药（平均7年），非典型性股骨骨折发生率每年10万分之3.2-50。
2 下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw NOJ)。下颌骨坏死，估计美国每年有1-2万人。另一个估计（J Bone Miner Res. 2015;30(1):3. ）发生率每年1-10万分之一。
直到现在，停药与否，还在争论。双方引用的，都是上面的研究。同样的结果，看问题角度不同，结论不同。 （N Engl J Med 2022; 386:1467-1469。 DOI: 10.1056/NEJMclde2115900）我认为从不良反应来说，停药证据似乎不充分。从持续疗效来说，停药是可行的。
过节过多久？ 什么时候重新服药。没有定论。
Uptodate 的推荐是：停药3-5年内，如果发生下面一个异常，则重新服药。
1 骨密度持续两次下降5%，每两年测一次骨密度。
2 脊柱和髋关节骨密度同时减少。
3 骨密度减少 加骨重吸收标志物 （CTX) >600 pg/mL 。
除了二磷酸盐外，还有两类新药（不算太新，只是用的不多）。
Denosumab （商品名 Prolia)。 这是一个单克隆抗体。和一个配体（nuclear factor-kappa ligand RANKL）结合。RANKL由破骨细胞分泌，激活破骨细胞前体，导致骨质溶解。Denosumab 和RANKL结合，阻断RANKL的融骨作用。
这个药 60 mg 每年皮下注射两次。注射一次，价钱是1700 多美元，1年费用3400多美元。二磷酸盐Alendronate 70 mg 每周一次，价钱70 mg/片 40-90 美元，1 年花费 2085-4692 美元。
Denosuma 是否比二磷酸盐更有效安全？
疗效比较：根据这两篇综述（Benjamin B, Benjamin MA, Swe M, Sugathan S. Review on the comparison of effectiveness between denosumab and bisphosphonates in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Sarcopenia. 2016;2(2):77-81. doi:10.1016/j.afos.2016.03.003 。Lin T, Wang C, Cai XZ, et al. Comparison of clinical efficacy and safety between denosumab and alendronate in postmenopausal women with osteoporosis: a meta-analysis. Int J Clin Pract. 2012;66(4):399-408. doi:10.1111/j.1742-1241.2011.02806.）Denosumab比二磷酸盐增加骨密度的效果更好，但是减少骨折的效果没有差别。
两篇综述老了一点。2019年的文章（JAMA Netw Open. 2019;2(4):e192416. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2416），丹麦作的研究。三年髋关节骨折发生率，Denosumab是3.7%，Alendronate 是3.1%。 所有骨折累加发生率，两个药都是9%。
不良反应比较：
1 非典型股骨骨折。
2 下颌骨坏死。
没有资料比较两类药物发生率和严重程度。
3 停药后脊柱多处骨折。一旦停药，骨吸收迅速增加，骨密度迅速下降。 停药2-19个月，可能发生多处脊柱骨折。
就是说：一旦用上这个药，一辈子不能停。不能停就一直用吧，有什么关系。但是如果发生其它严重不良反应，停还是不停? 如下颌骨坏死，怎么办？ 不停，下颌骨坏死，下巴剧痛，饭都不能吃。停吧，脊柱骨折，卧床不起。
潜在的不良反应如此严重，实际效果不比二磷酸盐好。这个新药Denosumab，不到万不得已，别用吧。还有一类药，甲状旁腺素或者甲状旁腺素相关蛋白类似物， 用的更少。不提了。
群友1：谢谢你分享的资料。国内有些口腔科医生因为患者曾经用过双膦酸盐尤其静脉制剂唑来膦酸，就不愿再为他们做口腔手术操作，担心下颌骨坏死影响手术效果。
清医： 这些口腔科医生反应过度。二磷酸盐不是口腔手术的禁忌症。下颌骨坏死的危险因素包括癌症、免疫功能低下、服用皮质激素、糖尿病和拔牙植牙。如果病人准备服用二磷酸盐，要拔牙植牙，术后等几个月才开始服用。 如果病人已经在服用二磷酸盐，美国颌面外科协会的建议是，如果病人服用超过4年，术前停药2个月。低于4年，不需要停药。
群友1：地舒单抗前年进到国内，因为相对于双膦酸盐的急性不良反应（发热肌肉酸痛等），其不良反应小，用的太普遍啦！
清医：急性不良反应只见于静脉注射二磷酸盐。美国中国太多的医生一知半解，满足于一知半解。或者是思维惰性，或者是为拿回扣找借口。