一个普通人对当前新冠疫苗的非理性偏差的焦虑和对未来的期盼小军号文学城

小军号2021-03-14 03:53:59

一年多来，这个世界停滞在新冠病毒带来的恐惧之中，人们焦灼的期盼解救。在这种亿万人的渴求之下，科学和理性靠边站，任何解决方案的利益都被无限放大，而风险却被无限忽略。上亿人在这种非理性的疯狂中接种了从理论到实践上都是无效甚至遗祸无穷的新冠疫苗。作为一个在疫情前对疫苗一无所知的普通大众，我认为当前新冠疫苗充满了极端危险的非理性偏差，瞎喷几句，希望专业人士多多指教。

制作疫苗的一个基本思路就是去模仿击败病毒的胜利者的方法。无症状或轻症感染者可以说是击败新冠病毒的胜利者，他们的特征就是不产生或只产生微量的针对新冠病毒的IgG抗体，依靠自然杀手细胞，T细胞以及别的免疫途径来杀死新冠病毒。与此相反，被新冠病毒击败的重症患者/死者因为某种原因，产生了高滴度的针对新冠病毒的中和抗体。作为外行，我实在是无法理解当前各种模拟失败者产生高滴度抗体的新冠疫苗。许多宣传甚至把高滴度抗体这个最应避免的特征作为最值得炫耀的指标，好像亩产万斤的荒谬时代的非理性疯狂。有人会说重症患者的高滴度中和抗体不是重症的原因，而是重症的结果，因为重症患者体内的病毒更多，时间更长。作为外行，我难以确切的辨明高滴度抗体和重症的因果关系，因为这二者之间的关系极其复杂，我后面会稍说一二。不管怎样复杂，高抗体滴度和重症相随，低滴度／无抗体和轻症／无症相随是简单的事实。文献报道，在无症状和有症状的COVID-19患者之间，上呼吸道的病毒脱落是无法区分的 [1]。有症状的患者显示较高的抗SARS-CoV-2抗体滴度，并且可以更快地从上呼吸道清除病毒，这与较高抗体滴度由较高的病毒载量引起的假设相反.在新冠感染的前五天内，症状较轻，尽管易感组织中繁殖了高量病毒；在第一种抗体的出现之后，由于免疫失调，才出现严重症状。之后，哪怕是重症患者体内的病毒载量也开始急剧降低。

新冠病情明显是病毒感染后引发的免疫紊乱。以往对冠状病毒比如SARS，MERS的研究表明，针对冠状病毒突刺蛋白的IgG抗体容易诱发抗体增强效应ADE，即抗体加重感染或者导致免疫紊乱, 这是这些病毒一直没有疫苗的重要原因之一。类似, 对于新冠的研究表明，针对新冠突刺蛋白的IgG抗体在与病毒结合后，可以侵袭各种具有FcγR受体的免疫细胞（巨噬细胞，肥大细胞，单核细胞,嗜酸性粒细胞等），杀死这些免疫细胞或者干扰这些细胞的功能引发细胞因子风暴。新冠病毒本来无法侵袭这些没有ACE2表达的免疫细胞，但是IgG抗体帮助新冠病毒实现了这种破坏。我认为这就是不产生或只产生微量的IgG抗体的感染者轻症甚至无症，而产生高滴度中和抗体的感染者重症甚至死亡的原因。值得一提的是血小板也具有FcγR，接种疫苗后血小板减少可能与IgG抗体和FcγR的反应有关 [2-8]。

在期盼解救的巨大压力下，许多人忽视了新冠IgG抗体的巨大风险，各种宣传都充满了非理性偏差。时至今日，还有许多人无视新冠ADE的各种实验数据，宣传新冠没有ADE。有人在看到新冠ADE的数据后，说体外细胞实验不代表体内也是如此，或者说动物模型不代表人体，进而否定ADE的存在。甚至有人荒唐的说有ADE的话那死人都满大街了, 全然无视新冠本身是很轻的病, 年轻人感染后病死率远低于千分之一,有ADE也只是加重病情,不会有普通人可以明显察觉的变化.就像ADE的典型登革出血热治疗得当死亡率也在1%以下.还有人说ADE即使存在，也是罕见现象，无视文献报道8%的轻症病人,76%的重症病人的血清呈现ADE. 还有人说因为现在的疫苗有高滴度的中和抗体，只有非中和抗体才会产生ADE，完全无视人体在产生中和抗体的同时还会产生大量的非中和抗体，另外，还无视针对当前毒株的中和抗体会成为变异毒株的非中和抗体的简单事实。甚至有人荒谬的提出疫苗可以不停的更新，年年打来产生针对新毒株的中和抗体，完全忘了这些能诱发ADE的非中和抗体已经存在，再也消除不了，更可怕的是人体存在抗原原罪(original antigenic sin)，又称霍斯金现象(Hoskins effect)，即身体免疫系统在遭遇到与初次感染有些微不同的外来物时，倾向利用初次产生的免疫记忆，而非再次产生免疫反应。因为抗原原罪,针对新毒株的疫苗对已经接种过老疫苗的人可能效果很差.

既然针对新冠病毒突刺蛋白产生IgG抗体的疫苗在理论上因为是模仿失败者而失败, 那为什么宣传上这种疫苗却极其成功?我认为这是由各种有意无意的选择性观测偏差造成的.一般来说, 通过肌肉注射的上呼吸道感染的病毒疫苗,因为越过了黏膜免疫系统,无法产生足够的对黏膜免疫至关重要的IgA,于是无法防止感染.文献报道接种新冠疫苗后,病毒仍然在动物模型的鼻甲繁殖传播【9】.

因为意识到肌注的新冠疫苗无法阻止病毒感染,疫苗厂商在设计实验时就刻意回避检测感染,比如只对出现特定症状的人进行核酸检测,不普查核酸和抗体.这种选择性偏差漏掉了大量的无症/轻症感染者,导致疫苗虚假的高保护率.第二个重要的偏差来自于核酸检测极高的假阴性率. 核酸检测并不是监测新冠的完美方法,取样偏差和狭窄的时间窗口导致许多感染者甚至重症患者核酸检测假阴性.与对照组相比, 疫苗可以极大的降低鼻咽部的病毒载量,从而极大地提高核酸检测的假阴性率.这些被疫苗压低鼻咽部病毒载量的感染者的病情不一定轻. 这种现象在三期数据里就显出来了。摩德纳疫苗3期实验里,有志愿者接种两个月后血氧只有88，病人住院前从CLIA认证的机构测出核酸阳性，但是住院后核酸是阴性,因为病人的自测不合实验流程,于是这个病例未被计入感染.辉瑞的3期里也有类似的胸片显示可能是新冠感染但是核酸检测阴性未被计入感染的例子。第三个偏差来自于对感染者在时间上的选择性剔除. 当前宣传的疫苗的高保护率都是只计入完全保护期比如第二针7天之后的感染病例.这个看似合理的方案其实无意间引起了观测偏差.在接种和感染这两个事件序列里,接种组和对照组并不是完全对称. 因为这种选择性偏差,50%保护率的疫苗可以观测为90%甚至更高。比如,对一个特定人群，每天有一人感染新冠，在35天内35人感染，把这35人编号为1到35。如果这些人提前接种了一个保护率为50%的疫苗，那观测的结果如何呢？假设这35人随机从第一天开始到第三十五天每天只有一人接种，疫苗的保护率从接种28天后算起。在这为期7天的观测窗口里，7个注定在这第29-35天这7天感染的人必须在第1-7天内接种,否则就会被剔除,而这7个感染者在第1-7天内接种的几率是7/35, 于是疫苗的保护率为1-7*0.5*(7/35)/7=90%. 观测窗口越短,观测到的保护率越高.近期的不少新闻都显示了这一点. 第四个偏差来自于对感染者在ADE上的选择性剔除. 对于ADE敏感的志愿者有可能在第一针后就可能因为反应过大而被剔除后继试验.

上面讨论了4个重要的选择性偏差导致疫苗虚假的高保护率, 那么疫苗在大规模铺开后的表现如何呢?我至今未见到信服的数据表明当前的疫苗有效.以色列走在新冠疫苗接种的最前列, 根据魏兹曼研究所的说法，年龄在16岁及以上，不是超正统派或阿拉伯人的以色列人中，有90％的人已经从COVID-19中康复，或已接受至少一剂疫苗。超东正教社区的数字是70％，阿拉伯以色列人是67％。这个接种率已经远超过所谓的群体免疫的60%的阀值, 然而以色列的最新感染数仍然未见断崖式下跌,基本传播系数R近期保持在1左右.日感染数按人口比例算, 以色列是世界平均数的10倍,是防疫混乱的美国的2倍,是疫苗接种落后的加拿大的6倍.有人会说感染数字不重要, 疫苗需要更多时间才能起效, 重要的哪怕感染了疫苗可以防止重症. 据报道,以色列完全保护的人群即接种2针一周后，有1248人确诊，122人住院，23人死亡。确诊后,住院率9.8%，远高于一般5%的住院率 (美国3%)。死亡率1.8%, 远高于以色列以往的死亡率(0.7%). 住院后死亡率19%，和一般的未打疫苗的国家差不多。当然这个人群可能年纪比较大，但是随时间推移，这些确诊的病例的住院率和死亡率可能还会接着上升。阿联酋是另外一个疫苗接种的前锋, 别的国家在冬至后日照变长后,疫情大都开始缓和，它的感染数却呈指数狂飙,至今仍处于高位,不由让人怀疑疫苗是否制造了更多的传播者加剧疫情。

面对当前理论上和实践上都问题多多的新冠疫苗,我不敢想象ADE肆虐的未来，总觉得这个世界危在旦夕，我迫切的盼望科学家能尽快研制新的安全有效的疫苗.当前疫苗诱发的抗体在遭遇新冠感染时可能会通过FcγR侵袭免疫细胞,扰乱免疫系统导致器官崩溃甚至死亡.在接种过程中还可能诱发各种对身体后患无穷的抗体,比如针对ACE2受体的抗体可能干扰血压调节,破坏血管上皮细胞的修复;针对脑组织的抗体可能会损伤大脑;针对干扰素I的抗体可能会破坏免疫系统的运作. 向对抗新冠的成功者学习,理想的疫苗应该不诱发任何抗体, 只诱发T细胞免疫.针对T细胞,放弃B细胞的合成肽疫苗可以完美的实现这个要求,另外,肽链很短,各种变异毒株都有可能被共同的肽链覆盖,疫苗对抗变异的能力大大提高【10－13】.

另外,既然新冠病情与IgG抗体ADE引发的免疫紊乱密切相关,那新冠的治疗的重点就应该在免疫调节上.给重症病人注射包含高滴度IgG抗体的恢复期血清疗法从这个角度看就像给口渴的人喝盐水一样荒唐. 有的盐水很淡,喝了解渴;有的盐水很浓,喝了更渴.在没弄清楚血清里的抗体诱发ADE的情况之前,这个瞎蒙乱撞的疗法应该尽快被别的有效的方法取代.没准一些简单的免疫调节剂,比如抗过敏的H1/H2 blocker, 维生素D,地塞米松会起到巨大的作用.

值得一提的是，雄激素受体抑制剂可以抑制TMPRSS2的表达，而TMPRSS2对新冠病毒入侵细胞至关重要，尤其是新冠病毒通过ADE进入细胞时也必须用到TMPRSS2。这样的话，雄激素受体抑制剂不仅可以抑制新冠病毒通过常规的途径感染细胞，还可以抑制ADE。我觉得这是最有前途的新冠治疗药物，希望相关的不少临床实验尽快出结果【14－16】。

部分参考文献：

[1] http://www.nature.com/articles/s41564-020-00789-5

[2] http://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.08.20209114v1.full

(这篇文章报道8%的轻症病人,76%的重症病人的血清呈现ADE).

[3] http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.22.432407v1

(这篇文章报道了新冠非中和IgG抗体帮助病毒杀死巨噬细胞，我认为也是通过FcγR，而不是作者猜想的诱发了巨噬细胞的ACE2表达后再通过ACE2感染)。

[4] http://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.06.21252796v1

(这篇文章报道了突刺蛋白抗体（单抗／恢复病人血清）帮助新冠病毒感染本来无法感染的单核细胞。单核细胞是重要的先天免疫系统的哨兵，它被新冠病毒感染后释放警戒信号引发了炎症风暴).

[5] http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.21.423746v1

(这个文章用灭活新冠疫苗在雪貂上观察到了ADE，还好不严重，不过确实了新冠灭活疫苗会加重肺部病情。实验中观察到了接种组的雪貂普遍有肝炎，而肝炎是典型的ADE，但作者说肝炎很常见，与疫苗无关).

[6] http://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.18.423358v1

(这篇文章从重症新冠病人分离出可以急剧增强感染的新冠抗体.可以说是一种ADE).