美洲大陆上另一个较大的帝国是位于今秘鲁和智利的印卡帝国，前面说的土豆就发源于这里，在哥伦布带领的殖民者到来之前，大约有900万到1400万人口。
远征印加的总指挥是弗朗西斯科.皮萨罗，他在经过最初的几次探险，获悉印加帝国大体的位置后，于1531年同他的4个兄弟一起，动身进行伟大的冒险，于1532年11月15日到达已荒废了的卡哈马卡城。第二天，对这些陌生的“蓄络腮胡子的男子”感到好奇的印加统治者阿塔瓦尔帕正式访问了皮萨罗，皮萨罗仿效科尔特斯，把这位手无寸铁的国王监禁起来，并杀死了他的许多随从。国王为获得自由付出了一大笔赎金——占地长22英尺、宽17英尺、高达7英尺的一堆金银物品。
皮萨罗得到这笔财物后，却向阿塔瓦尔帕提供这样的选择机会：或者作为异教徒在火刑柱上被烧死，或者作为基督教徒受洗礼，然后被绞死，这位国王选择了后者。数星期后，皮萨罗开进首都库斯科，将它洗劫一空。第二年，即1535年，他动身去沿海地区，在那里兴建利马城，利马至今仍是秘鲁的首都。
征服首都之后，在那里殖民者发现了银矿，也开始了当地印第安人的另外一种灾难。根据记载，这里的人被驱赶到大约250米深的矿井里，随身带一些玉米充饥，每周允许上井一次。他们要面对矿井里掉落的石头，各种有毒的气体，如辛纳巴，砷，砷氢化物和汞蒸汽，当然最要命的还是残忍的欧洲监工。基本上每周六出来的人只能有周一进去的一半，其余的全死在了里面。殖民者记录道：银矿井是真正的地狱之口。
除了银矿之外，殖民者在南美还经营可可和橡胶。于是土著人被驱离原来的家园，到距离港口较近的区域的种植园里当奴隶。土著人原来习惯了海拔较高，干燥的气候环境，而离港口较近的地区闷热潮湿。环境的突然变化，加上严酷的工作条件，造成了印卡人的大量衰减。
捕获奴隶，获取财产，甚至试一试刀剑锋利与否，都意味着屠杀。屠杀的方式也无外乎杀死小孩，放在路边当作路标；脚上绑上重物沉入水中；对于不能缴纳足够黄金的，或者部落头人，吊起来烧死；把人砍伤后扔给狗，不再赘述；当然最致命的手段还是天花和其它传染病。经过近一个世纪，南美洲的印第安人减少了90%， 印卡帝国消失了。