这是一个始于1764年的城市。当时法国日渐衰落，一个名为皮尔·莱克利德的法国商人抱着建立一座摆脱英国殖民者控制的城市的愿望，来到了密西西比河西岸，建立了一座名为圣路易斯的城市，城市的名字最初是为了纪念法国国王圣路易斯九世的。
圣路易斯除此之外，圣路易斯城早在1979年和中国南京市成为友好城市，这是中美第一对友好城市。
圣路易斯市是美国密苏里州唯一的独立市，也是该州第二大城市。位于密苏里河和密西西比河汇合处，不仅是美国五大航空交通枢纽，还是美国第二大的铁路运输终点，甚至还是美国内河航运最大的中心。
圣路易斯市曾于1904年举办过第三届夏季奥林匹克运动会。